EMA在2月9日于官网发布此文件。

文件核心内容：

提议将本附录的适用范围扩展至活性物质（AS）生产商

本提案还将开展定向修订，融入ICH Q9（R1）的相关要求。

引言

Annex 15目前作为原料药生产商的可选补充指南，以补充EudraLex, Volume 4, Part II中已阐述的要求，正如“Principles”一章提到：“亦可作为活性物质的可选补充指南，而不是对EudraLex, Volume 4, Part II引入额外要求”。

2020年6月，发布的《Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines》报告概述了自2018年中在沙坦类药物中检出N-亚硝胺后，药监网络启动事件所得出的发现与建议的经验梳理工作，通过分析沙坦类事件处理过程中的成效与不足，报告了一整套建议用以预防人用药品中出现未预期的杂质，并提高对类似事件的应对能力，确保公众健康。报告的第4章“改善市场监管”报告了活性物质生产商GMP检查中的发现。第4.2.2段指出，沙坦类药物出现N-亚硝胺的原因之一是开发阶段缺乏足够的工艺和产品知识，以及活性物质生产商存在GMP缺陷，包括对质量问题的调查不充分、污染控制措施不足等。该章提议将Annex 15对活性物质生产商强制实施，以解决已发现的缺陷，确保药品质量与安全。

在GMDP IWG第115次会议（2024年9月）上，各方一致认为应通过对Annex 15进行针对性修订来落实沙坦事件落实经验总结中的相关建议，并成立起草小组启动修订工作。此外，本次会议还同意Annex 15的修订应跟进ICH Q9 R1-第5步-修订版1。修订后的Annex 15将适用于化学和生物活性物质生产商，欧盟及PIC/S的检查机构将在对化学和生物活性物质生产设施的监管检查中确保其执行与合规。

GMDP IWG第115次会议（2024年9月）还同意，当前针对性修订完成后，未来应启动对Annex 15的全面复核。

讨论

本提议将附录范围扩展至活性物质（AS）生产商，并对选定章节进行修订，以补充EudraLex, Volume 4, Part II及与活性物质相关的其他指南（如GDP）：

• 在附录范围中明确扩展至活性物质生产商。
• 扩展验证主文件、确认与验证策略及变更控制的概念。此项扩展旨在改进活性物质生产商在起草EudraLex Volume 4 Part II第12.20段所述验证方案时，对确认与验证活动的定义及文件编制，此变更的控制也被强调应作为知识管理的重要环节。
• 扩展对第三方服务商验证的期望，使活性物质生产商能更好管控外包活动。
• 扩展了对不符合预先定义的可接受标准结果开展调查的要求，促进活性物质生产商对工艺有更深度的理解。
• 在确认阶段，应将URS、FAT/SAT的概念延伸至活性物质生产，并与设计确认、安装确认、运行确认、性能确认的期望相衔接，以强化活性物质生产商对工艺的控制。
• 强调工艺开发的稳健性，明确对同步验证方法的期望，并强化供应商确认要求。突出工艺验证活动向物料与溶剂回收过程的延伸，强调在工艺验证方案制定中关注影响关键质量属性的变量，提供持续工艺验证及混合方法指导，同时强调定期回顾。
• 为落实人用药品活性物质GDP原则，增加运输验证指导，以扩展Part II第10章，并强调产品知识应涵盖运输对活性物质质量的影响。

本次修订还将针对性更新文本，引入ICH Q9（R1）质量风险管理：

• 在通则部分强调质量风险管理（QRM）在监测系统设计与验证/确认中的应用，并通过增加风险回顾活动的规定，补充Annex 15中支持验证与确认的QRM方法指导，并与EudraLex Volume 4 Part II第2章衔接。
• Annex 15还将强调传统工艺背景下QRM的应用。

起草小组在修订过程中可能考虑其他相关议题及关联修订，必要时将征询GMDP IWG及PIC/S意见。

建议

EMA GMP/GDP检查员工作组与PIC/S GMDP协调小组委员会联合建议，依据本概念文件对现行Annex 15 Qualification and Validation进行修订。

时间表

起草概念文件/指南草案——自2024年11月起

EMA GMP/GDP IWG批准概念文件草案——2025年11月

发布概念文件公开征求意见（为期2个月）——2026年2月

概念文件意见反馈截止——2026年4月

EMA GMP/GDP IWG与PIC/S委员会起草小组讨论——自2026年4月起

发布指南草案公开征求意见（为期3个月）——2026年4月

指南草案意见反馈截止——2026年6月

EMA GMP/GDP IWG认可——2026年7月

欧盟委员会发布——2026年12月前

PIC/S GMDP协调小组委员会采纳——2026年12月前

准备工作所需资源

EMA GMP/GDP检查员工作组与PIC/S GMDP协调小组委员会已联合成立起草小组，设报告员一名，并邀请来自欧盟成员国监管机构及非欧盟PIC/S参与机构的专家提供支持。预计大部分工作通过电子邮件及电话会议完成。指南将在必要时提交GMP/GDP IWG及PIC/S委员会及其他相关工作组讨论，并将与利益相关方进一步沟通。

影响评估（预期）

尽管Annex 15目前对活性物质生产商并非强制要求，但其原则在该领域的适用性已获广泛认可。将Annex 15正式强制适用于活性物质生产商，预期将推动生产商加强对工艺与产品的监督与理解，从而进一步保障公众健康。虽然附录范围由可选变为强制预计不会对企业造成重大冲击，但仍需充分征询利益相关方意见。在药品生命周期各环节（包括验证与确认活动）应用有效的质量风险管理工具与原则，有助于作出更科学、更及时、更明智的决策。同理，ICH Q9（R1）质量风险管理指南带来的变更预计亦不会对企业产生重大影响，但仍应开展利益相关方咨询。拟向利益相关方征询以下问题：

当前活性物质生产中，Annex 15各章节（工艺验证、清洁验证、运输验证、调查、确认、变更控制）原则的应用水平如何？回顾性验证或同步验证方法的使用情况如何？

将Annex 15对活性物质生产商强制实施，对各章节（工艺验证、清洁验证、运输验证、调查、确认、变更控制）将产生何种影响？

当前活性物质生产中对ICH Q9（R1）质量风险管理指南的理解与应用水平如何？

ICH Q9（R1）质量风险管理指南所带来的变更将产生何种影响？

利益相关方

•EMA GMP/GDP检查员工作组•PIC/S委员会、GMDP协调小组委员会•EU/EEA成员国国家主管当局•PIC/S参与机构• 制药行业• 制药行业相关国际学会及利益团体

参考文献

−Annex 15 - EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

−Part II - EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

−Good Distribution Practices of active substances for medicinal products for human use